Pseudogravidanza

Fisiopatologia: ruolo del progesterone

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La pseudogravidanza è la sindrome che accompagna la lunga fase luteinica del ciclo estrale della cagna in assenza di fecondazione. Se si manifesta con sintomi lievi generalmente si parla di pseudogravidanza fisiologica o silente. Al contrario, nella pseudogravidanza clinica o manifesta, lo sviluppo mammario e/o i mutamenti comportamentali sono difficilmente distinguibili da quelli delle gravidanze in fase avanzata o dell’allattamento.  Il termine “pseudogravidanza” non permette di distinguere questi due aspetti. Esistono altri sinonimi per questo stato, come pseudocesi, falsa gravidanza e gravidanza isterica.

La gravidanza isterica propriamente detta, con sintomi chiari e manifesti, rappresenta l’estremo di cambiamenti fisiologici che normalmente appaiono durante il diestro. Un lieve aumento del volume mammario durante il diestro infatti è normale, ma quando si arriva ad avere un grosso aumento del tessuto ghiandolare con attività atipica e cambiamenti del comportamento che mimano l’ultima fase della gravidanza o il primo periodo della lattazione si entra nella patologia.

La gravidanza isterica è una situazione comune nei cani: l’esatta incidenza non è ben conosciuta, ma si stima intorno al 50-75%.

Bibliografia

Gobello C., Concannon P.W., Verstegen J. “Canine pseudopregnancy: a review” Recent Advances in Small Animal Reproduction 2001

Rijnberg Ad, Kooistra H.S. “Endocrinologia clinica del cane e del gatto ”

Fisiopatologia: ruolo del progesterone

Una volta si pensava che la pseudogravidanza fosse causata o da un’ iperproduzione di progesterone o da un’eccessiva persistenza del corpo luteo. Adesso si sa che un aumento dei livelli di progesterone permette un ingrossamento del tessuto mammario.

La pseudogravidanza è relazionata e dipendente da una prolungata e precedente esposizione a elevati livelli di progesterone ma non solo. Si pensa che la pseudogravidanza possa essere il risultato di un aumento della concentrazione di prolattina (o un aumento della sensibilità alla stessa) indotta da un declino più rapido del normale dei livelli di progesterone nella fase luteale. Infatti la sterilizzazione o l’ovariectomia durante la fase luteale induce psedogravidanza in certe femmine.

                                              Cause probabili
  1. Aumento idiopatico della prolattina rispetto ad un normale diestro
  2. Aumento idiopatico della sensibilità ai cambi ormonali che normalmente sono presenti nell’ultimo diestro, incluso la normale diminuzione del priogesterone e un aumento modesto della prolattina
  3. Fase pseudo-luteale indotta dalla somministrazione di progestinici esogeni
  4. Iperprolattinemia idiopatica o associata a microadenoma pituitario
  5. Iperprolatitnemia psicogena o indotta dalla stimolazione di neonati surrogati o altre stimolazioni visive, fisiche, sociali
  6. Caduta del progesterone causata da:
  • ovariectomia durante il diestro
  • termine di una terapia con progestinici
  • brusca luteolisi idiopatica o indotta da prostaglandine
  •  terapia con antiprogestinici

Allo stesso modo, spesso il successo dei trattamenti con progestinici è di breve durata, con la ricomparsa della sintomatologia di pseudogravidanza immediatamente dopo la cessazione della terapia.

Questi episodi acuti di pseudogravidanza hanno molte somiglianze con gli eventi normali del parto, quando il brusco aumento della prolattina e l’inizio della lattazione sono causati dal fisiologica caduta preparto del progesterone. In contrasto, durante i cicli senza gravidanza e senza sintomi, i livelli di progesterone diminuiscono lentamente e progressivamente poiché non c’è fisiologicamente una brusca luteolisi. Purtroppo, i cambi del progesterone durante la genesi delle pseudogravidanze non sono stati ancora registrati.

Un brusco calo del progesterone può essere coinvolto in molti casi di gravidanze isteriche, anche se non causa necessariamente la patologia. In uno studio con 11 femmine in diestro ovarietomizzate per indurre un declino improvviso della concentrazione sierica del progesterone, i sintomi di pseudogravidanza si sono sviluppati solo in 4 animali che già avevano avuto episodi di pseudogravidanza. Questo suggerisce che la caduta del progesterone non è per se sufficiente a indurre la pseudogravidanza. Alcune femmine sono più sensibili agli effetti del progesterone che altre, e questa potrebbe essere una delle cause per la diversa presenza di patologia tra femmina e femmina.

Fisiopatologia: ruolo della prolattina

Il ruolo della prolattina nella pseudogravidanza è stato evidenziato per la prima volta in studi dove i sintomi erano stati trattati con successo con la somminsitrazione di agonisti della dopamina, sostanze che inibiscono la secrezione della prolattina.

Nei mammiferi, la prolattina stimola lo sviluppo della ghiandola mammaria durante tutti gli stasi, dalla mammogenesi puberale, alla lattogenesi e lattazione. Nella maggior parte delle specie la prolattina è richiesta in tutti gli stadi di sviluppo mammario, anche se ci sono differenze di richieste durante la lattazione. Nelle cagne, la prolattina sembra essere coinvolta anche nel garanture il comportamento materno, inclusa la preparazione al parto e le cure alla cucciolata, tutti comportamenti presenti anche nelle pseudogravidanze.

La prolattina è anche un fattore luteotrofico nel cane e farmaci che ne inibiscono la secrezione sono utilizzati come abortivi.

L’espressione della pseudogravidanza teoricamente può dipendere dall’aumento della concentrazione sierica di prolattina, dall’aumento del numero o della sensibilità dei recettori alla prolattina, dalla presenza di varianti molecolari della prolattina con un tasso particolarmente alto di bioattività. Un alta concentrazione di prolattina può essere coinvolta nell’eziologia della pseudogravidanza, ma non sembra essere necessaria una continua alta concentrazione per il mantenimento dei sintomi.

Sintomatologia

Il tessuto mammario di tutte le femmine non gravide presenta lo sviluppo maggiore nell’ultima parte del metaestro e tra le 6 e 20 settimane dopo l’estro, con un picco intorno alla 14° settimana.

Mentre lo sviluppo del tessuto mammario e altri lievi sintomi secondari all’azione della prolattina sono variabili da femmina a femmina, ci sono sintomi che accomunano le femmine con pseudogravidanza clinica.

Solitamente la gravidanza isterica inizia con sintomi comportamentali come irrequietezza, diminuzione delle attività, ricerca del nido, aggressività, leccamento dell’addome e accudimento di oggetti inanimati. Andando avanti, le femmine in pseudogravidanza mostrano segni come aumento di peso, ingrossamento delle mammelle, produzione di latte e a volte contrazioni addominali che mimano il parto.

                                              Sintomatologia
Sintomi comuni

 

–       comportamenti simili al preparto

–       ricerca del nido, troppo protettive e attente a oggetti inanimati

–       aumento e distensione delle mammelle

–       produzione di latte

–       aumento di peso

–       anoressia

Sintomi meno comuni

 

–       vomito

–       ingrossamento dell’addome

–       contrazioni addominale

–       diarrea

–       poliuria

–       polidipsia

–       polifagia

 In certi casi i sintomi fisici vengono notati prima di quelli caratteriali. L’ipertrofia mammaria solitamente è più evidente nelle ghiandole più caudali, anche se tutte le ghiandole possono essere interessate da modificazioni.

La produzione di latte durante la gravidanza isterica apparentemente è risultato dello sviluppo della secrezione non solo intra-acinare ma anche intra-canalicolare mammaria nelle femmine predisposte. La lattazione è spesso incoraggiata da auto allattamento o da adozione di neonati abbandonati. Vomito, anoressia, diarrea, poliuria, polidipsia e polifagia sono stati segnalati. Le femmine con questi sintomi comportamentali o fisici così esacerbati da diventare un problema necessitano di un trattamento.

Le complicazioni di una pseudogravidanza, come mastiti e dermatiti mammarie, sono comuni. Senza complicazioni i sintomi normalmente scompaiono in 2-4 settimane. Le femmine predisposte solitamente hanno un alto tasso di ricorrenza nei cicli successivi.

Si è visto che ci sono certe circostanze che inducono la pseudogravidanza: trattamenti prolungati con progestinici, trattamenti con antiprogestinici, 3-4 giorni dopo l’ovariectomia in fase luteale. Questi casi di esposizione al progesterone e conseguente riduzione presumibilmente hanno lo stesso effetto che si può avere in risposta alla diminuzione fisiologia del progesterone immediatamente prima del parto.

Diagnosi

La diagnosi di pseudogravidanza si basa sulla presenza dei sintomi clinici. Poichè possono esserci stati anche accoppiamenti non visti soprattutto quando il cane vive in giardino senza i proprietari, è opportuno prende in considerazione anche la gravidanza vera: in caso di dubbio quindi la cosa migliore è effettuare un esame ecografico o radiografico. Altre condizioni della fase luteinica, come la piometra, una gravidanza recente o un aborto possono essere escluse con gli ultrasuoni, si possono fare degli esami del sangue e un esame vaginale. E’ molto importante tenere a mente che la gravidanza isterica può coesistere con altri problemi riproduttivi o non riproduttivi che rendono a volte la diagnosi più difficile.

Se la produzione di latte si prolunga oltre le 3-4 settimane vanno considerate altre cause di galattopoiesi associate a iperprolattinemia. L’ipotiroidismo primario nelle donne è associato a iperprolattinemia. Altre cause possono essere microadenoma ipofisario, insufficienza epatica o renale, somministrazioni di steroidi sessuali.

 

Terapia Farmacologica con steroidi sessuali

Sono stati utilizzati da sempre per il trattamento della gravidanza isterica ma gli effetti collaterali solitamente sono superiori ai benefici. In passato l’uso più frequente di steroidi sessuali era con preparazioni di estrogeni, progestinici e androgeni.

ESTROGENI. Sono stati utilizzati estrogeni come il dietilstilbestrolo, estradiolo benzoato o estradiolo cipionato. Possono causare sintomi di proestro o estro, patologie uterine come piometra e depressione del midollo osseo fino all’anemia. Non è raccomandato il loro utilizzo.

ANDROGENI. Gli androgeni includono il tesosterone e androgeni sintetici che sopprimono la lattazione. Gli effetti collaterali possono includere ipertofia del clitoride, o altre forme di virilizzazione, e epifora. L’androgeno sintetico mibolerone ridue la durata della pseudogravidanza. Veniva utilizzato come contraccetivo orale per cani in  forma liquida da somministrare tutti i giorni nel cibo (Cheque drops). Non viene più utilizzato.

PROGESTINICI. Sostanze come il megestrolo acetato e medrossiprogesterone acetato somministrati per via orale sopprimono i sintomi di gravidanza isterica. Il meccanismo non è chiaro, ma probabilmente portano alla soppressione della secrezione di prolattina o alla riduzione della sensibilità tissutale ad essa. Spesso c’è un ritorno importante di sintomi, inclusa la produzione di latte, quando il trattamento è discontinuo, poiché il calo dei progestinici mima il normale cambio endocrino al momento del parto. Queste sostanza possono causare anche il complesso iperplasia endometriale-piometra e resistenza all’insulina, noduli mammari, tumori mammari e acromegalia. La somministrazione di progestinici non è raccomandata.

Terapia Farmacologica con soppressione della prolattina

AGONISTI DELLA DOPAMINA. L’inibizione della secrezione della prolattina tramite alcaloidi derivati dalla segale cornuta ha rivoluzionato il trattamento della pseudogravidanza. La secrezione della prolattina nei mammiferi è controllata da complessi sistemi di stimolazione e inibizione. La secrezione della prolattina dall’ipofisi e per lo più sotto il controllo inibitorio dell’ipotalamo, tramite l’azione diretta della dopamina, il maggior fattore inibente della prolattina. Questa inibizione puà essere modulata indirettamente dalla serotonina, la quale sopprime il rilascio di doppamina e aumenta la prolattina. In più, il THR ipotalamico causa il rilascio di prolattina oltre al rilascio del TSH.

I più comune derivati usati clinicamente per inibire la secrezione di prolattina sono la bromocriptina e la cabergolina, che hanno un’azione diretta sui recettori per la dopamina. La metergolina, un altro alcaloide, è un agonista della serotonina e perciò ha un effetto dopaminergico e riduce la secrezione della prolattina quando somminstrato ad alte dosi.

BROMOCRIPTINA (Parlodel ) è un farmaco ad uso umano in Europa, Nord America e Sud America, non ancora registrato per gli animali. Tuttavia viene utilizzato sperimentalmente e oltre il suo scopo dagli anni 80. Un ampio numero di protocolli terapeutici sono stati proposti con dosaggi per via orali di bromocriptina compresi tra i 10 e i 100 microgrammi/kg/die per 10-14 giorni. Ha una breve emivita (4-6 ore) e può essere somministrato anche due volte al giorno per una maggiore efficacia. A differenza della cabergolina, la bromocriptina può attraversare la barriere ematoencefalica e e può stimolare anche altri centri cerebrali oltre all’ipotalamo. Il vomito è risultato della stimolazione del centro ipotalamico del vomito. La ED50 per l’emesi è vicina alla dose terapuetica utilizzata normalmente (13 microgrammi/kg rispetto ai 10-20 microgrammi/kg) e le reazioni avverse sull’apparato digerente sono frequenti e proporzionali alla dose. Sono comuni vomito, anoressia, depressione e modificazioni del comportamento. Gli effetti collaterali tendono a diminuire in corso del trattamento. Per prevenire o ridurre l’incidenza di vomito, la bromocriptina può essere somministrata lentamente e con dosi in aumento o nel cibo. In aggiunta, il vomito può essere controllato con l’utilizzo di farmaci anticolinergici come l’atropina.

CABERGOLINA (GALASTOP). La cabergolina ha una maggiore bioattività, una specificità superiore per il recettori D2 e una più lunga durata d’azione rispetto alla bromocriptina. Lavpotenza è maggiore di certi agonisti della dopamina antiprolattinici utilizzati in medicina umana (terguride e lisuride). Si può somministrarla una volta al giorno. La cabergolina attraversa la barriera ematoencefalica solo leggermente e di conseguenza ha meno effetti sul centro del vomito rispetto agli altri agonisti della dopamina. La ED50 per il vomito è 4 volte la dose terapeutica. La cabergolina (GALASTOP) viene somministrata in dosaggi di 5 microgrammi/kg/die per 5-10 giorni.

In linea con la prolungata durata d’azione, la cabergolina mostra una certa efficacia 2 o pià giorni dopo il termine di somministrazione.

METERGOLINA. E’ un farmaco veterinario anti serotoninergico (Contralac). Ha una breve emivita e può essere somministrato due volte al giorno. La dose raccomandata è di 0,1 mg/kg per via orale, due volte al giorno per 8-10 giorni. Ansia, aggressività, ipereccitazione e piagnucolii sono gli effetti collaterali più frequenti, dovuti agli effetti antiserotoninergici centrali.

 BROMOCRIPTINA (PARLODEL)METERGOLINA (CONTRALAC)CABERGOLINA (GALASTOP)
Farmacocinetica e effetti antirpolattiniciScarso assorbimento (30%)

 

Effetto massimo: 1,5-3 h

Emivita: 3 h

Effetto max: 2-4 ore

 

Emivita: 4 ore

Buon assorbimento (>80%)

 

Massimo effetto: 18-24 h

Emivita 17-24 h

Effetti serotoninergiciDebole antagonistaForte antagonista centrale e perifericoDebole antagonista
Effetti sui recettori dopaminergiciD2 agonista

 

D1 antagonista

Meno effetto emetico rispetto alle ergotamine

Debole D2 agonista

 

D1 antagonista

Pochi o nessun effetto sull’emesi

Agonista D2

 

D1 antagonista

Meno effetti emetici

Effetti alfa-adrenergiciDebole  antagonistaSconosciutonessuno

Terapia Omeopatica