Antinfiammatori

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono un gruppo eterogeneo di composti, spesso chimicamente non correlati, che tuttavia condividono alcune azioni terapeutiche ed effetti collaterali. Il prototipo è l’aspirina; pertanto questi composti vengono considerati spesso come  farmaci aspirino simili.

Il meccanismo d’azione dei FANS come antinfiammatori, antipiretici e analgesici può essere spiegato grazie alla capacità di inibire irreversibilmente (aspirina) o reversibilmente (tutti gli altri appartenenti a questa categoria) alcuni enzimi responsabili della biosintesi delle prostaglandine (PGH) e di alcuni autacoidi correlati.

Il primo enzima coinvolto nella sintesi delle prostaglandine è la “prostaglandina perossido sintasi“ (PGH sintasi), o acido grasso ciclossigenasi (COX),  il quale catalizza la trasformazione dell’ acido arachidonico negli intermedi endoperossidi instabili PGG2 e PGH2.

da “Artrosi del cane: il controllo totale” prof. Carlo Maria Mortellaro – Facoltà di medicina veterinaria

Attualmente è noto che esistono due forme di ciclossigenasi, chiamate Ciclossigenasi 1 (COX 1) e Ciclossigenasi 2 (COX 2). La COX 1 rappresenta l’isoforma costitutiva che si trova nella maggior parte delle cellule e dei tessuti. Essa è responsabile della sintesi di prostaglandine fondamentali per mantenere una corretta fisiologia ed implicate in importanti ruoli fisiologici quali ad esempio la citoprotezione gastrica; a questo proposito è importante sottolineare che solo la COX 1 (e non la COX 2) è costitutivamente espressa nello stomaco (il che può spiegare la marcata diminuzione degli effetti collaterali a livello gastrico conseguente all’utilizzo di inibitori COX 2 selettivi).

Il secondo enzima, la COX 2 rappresenta la forma inducibile, cioè viene prodotto occasionalmente nelle cellule coinvolte nella risposta infiammatoria o immunitaria. Essa causa dolore e gonfiore in risposta ad un danno fisico o ad un’infezione, aumenta la permeabilità delle pareti dei vasi sanguigni e fa giungere le cellule del sistema immunitario al tessuto danneggiato. Tuttavia esistono tessuti, come rene e cervello, nei quali la COX2 sembra assumere ruoli prettamente omeostatici. Nel sistema nervoso centrale, ad esempio, l’espressione a livello di certe aree del midollo spinale fa supporre che possa mediare la trasmissione del dolore o avere comunque una funzione omeostatica, visti gli aumenti registrati durante particolari attività neuronali o in seguito a convulsioni.

Quindi si può dire che, a differenza delle PG costituitive, quelle inducibili vengono prodotte (con l’eccezione del rene, del cervello e degli organi riproduttori) limitatamente alle risposte infiammatorie. La COX2 responsabile di tale produzione è espressa nelle cellule endoteliali, nelle muscolari lisce, nei condrociti, nei macrofagi/monociti, nei fibroblasti e nei sinoviociti. Viene stimolata, oltre che dai lipopolisaccaridi batterici, dalle citochine (es. determinate interluchine e TNF) e dai fattori di crescita (es PDGF, EGF) ed inibita da specifici mediatori antinfiammatori.

Effetti terapeutici e collaterali

Tutti i FANS sono antipiretici, analgesici e antinfiammatori, ad eccezione del Paracetamolo che è antipiretico, analgesico ma solo debolmente antinfiammatorio. Quando utilizzati come analgesici, i FANS in genere sono efficaci solo nel dolore di bassa o media intensità, e sebbene la loro efficacia sia notevolmente inferiore rispetto agli analgesici oppioidi, non presentano gli effetti collaterali periferici e a carico del sistema nervoso centrale tipici di questi ultimi, quali depressione del respiro e dipendenza fisica. Il dolore cronico post-operatorio è ben controllato dai FANS, mentre il dolore viscerale profondo non viene generalmente alleviato. Come antipiretici, i FANS abbassano la temperatura corporea negli stati febbrili.

Trovano la loro principale applicazione clinica come agenti antinfiammatori nel trattamento di malattie muscoloscheletriche, quali artrite reumatoide o osteoartrite. In generale comunque, i FANS garantiscono solo un sollievo sintomatico del dolore e dell’infiammazione, e non modificano in alcun modo il decorso della malattia, senza arrestare il danno patologico al tessuto.

Oltre agli effetti terapeutici comuni, condividono anche numerosi effetti collaterali: il più diffuso è la tendenza a provocare ulcere gastriche o intestinali che talvolta possono essere fatali. L’effetto gastrolesivo è dimostrato sia nell’animale che nell’uomo. Sebbene il meccanismo di questa tossicità gastrointestinale non sia ancora chiaro, esso sembra transitare per l’inibizione dell’epitelizzazione e dell’angiogenesi, attività mediate entrambe dalla PGE2 sintetizzata dalla COX-1. I cani sono molto sensibili, assai più dell’uomo, agli effetti gastrolesivi dei FANS.

Altri effetti collaterali, sempre derivanti dalla inibizione della sintesi delle prostaglandine endogene sono: alterazione della funzionalità renale, prolungamento della gestazione o del travaglio spontaneo e alterazione della funzione piastrinica con un aumento del tempo di sanguinamento (effetto collaterale non condiviso dai COX 2 selettivi).

Numerosi studi sui FANS hanno tentato di documentare l’importanza della selettività anti COX-1 rispetto alla gravità degli effetti collaterali di natura gastrointestinale. Dopo uno studio su 40 FANS differenti, sono stati suddivisi in 4 categorie a secondo della loro potenza relativa (concentrazione necessaria per inibire il 50% e l’80% dell’attività dei due rispettivi enzimi ciclo-ossigenasici). I FANS dei vari gruppi rilevanti per la medicina veterinaria includono:

1. le molecole che inibiscono completamente entrambe le COX: fenoprofene, ampirone, ibuprofene, aspirina, indometacina, chetoprofene, flurbiprofene, chetoprofene e chetrolac, naprossene, diclofenac, carprofene.
2. Le molecole che inibiscono entrambe le COX, ma preferenzialmente la COX-2 (da 5 a 50 volte più attivi sulla COX-2): celecoxib, etodolac e melodica. Si tratta però di molecole la cui concentrazione necessaria per inibire l’80% dell’attività della COX-2, non solo è spesso assai più elevata di quella sufficiente ad inibirne il 50% ma il più delle volte supera il dosaggio attivo sulla COX-1. Ciò significa che, a dosi terapeutiche, questi FANS inibiscono entrambe le COX.
3. Molecole che inibiscono la COX.2 manifestando solo una minimia attività nei confronti della COX-1: rofecoxib ed altri farmaci sperimentali
4. Moelcole che inibiscono in modo assai debole entrambe le COX: acido 5.aminosalicilico, il salicilato di sodio, la sulfosalazina, il tamoxifen, la ticlopidina e il sulindac

Oltre a questa suddivisione, sono stati effettuati numerosi studi sui FANS per creare delle linee guida per l’utilizzo in medicina veterinaria. Quelli con rapporto COX-1:COX-2 più favorevoli corrispondono a quelli più sicuri clinicamente, cioè a minor rischio di effetti collaterali gastrointestinali. Tuttavia c’è da tener presente che la selettività viene persa per concentrazioni elevate, quelle che presumibilmente si raggiungono alle dosi terapeutiche. Infine, il Veterinario deve essere cosciente che i FANS possiedono meccanismi di tossicità (es. epatotossicità) indipendenti dal loro effetto sulle prostaglandine.

Attualemente in Nord America sono disponibili tre FANS “COX-1 protettivi”, (termien da preferirsi a COX.2 selettivi, in funzione del fatto che nessun FANS si è dimostrato finora attivo solo sulla COX-2):

carprofen, etodolac (non in commercio in Italia), meloxicam.

Principali FANS

Acidi carbossilici

• 1. Salicilati

acido acetilsalicilico (Asprina®)

• 2. Acidi acetici

diclofenac (Voltaren®)

• 3. Acidi proprionici

ibuprofene (Moment®, Brufen®, Antalgil®)

carprofen (Rimadyl©)

• 4. Acidi fenamici

acetaminofene – paracetamolo (Tachipirina®, Efferalgan ©)

Flunixin Meglumine (Finadyne Cani®)

Acidi enolici

• 1.Pirazoloni

Fenilbutazone

• 2. Ossicami

Piroxicam (Feldene®, Flogostil®)

Meloxicam (Metacam®, Mobic®)

Altri

Firocoxib (Previcox®)

Mavacoxib (Trocoxil®)

da “Artrosi del cane: il controllo totale” prof. Carlo Maria Mortellaro – Facoltà di medicina veterinaria